摘要：目的以杞菊地黄丸为研究对象，采用时域反射法实时测定浓缩丸干燥过程中水分含量及对干燥工艺进行参数优化。方法通过水分、温度以及时域反射计反射信号值之间的关系建立杞菊地黄丸干燥过程水分模型；以马钱苷和丹皮酚的干燥前后转移率为评价指标，结合干燥总用时、杞菊地黄丸的外观形态，综合考察药丸不同厚度（8、16、24mm）、不同干燥温度（30、40、50、60、70、80、90℃）对干燥工艺的影响并对变温参数进行分析、验证。结果采用时域反射法测试杞菊地黄丸干燥过程水分模型为Y＝0.X－34.，r2＝0.；X＝X(T)－(0.T－24.)（T≥30℃）；优化后工艺为以60℃干燥至水分为13.8%后升温到80℃后继续干燥至7.80%后降温至60℃干燥到目标水分5.0%。结论时域反射法实时测试杞菊地黄丸干燥过程中水分的含量是可行的，该方法可尝试在中药浓缩丸干燥过程中水分监测推广应用，而且该方法可应用于中药浓缩丸干燥工艺优化，使干燥过程变得节能省时，使干燥产品质量可控。
杞菊地黄丸（QijuDihuangPills，QDP）由枸杞子、菊花、熟地黄等8味药材组成，具有滋肾养肝的作用，主要用于肝肾阴亏、眩晕耳鸣、羞明畏光、迎风流泪、视物昏花等症状[1-2]。在QDP的制备过程中，影响其品质的因素众多，包括黏合剂的类型、制备方法，干燥工艺等，其中干燥工艺是影响QDP有效性、安全性、品质和质量的重要因素[3-6]。目前，在实际工业化生产中，QDP采用的干燥工艺是变温干燥，这种工艺在其他品种的干燥中也多见[7-9]。变温干燥工艺的变温理论依据：有研究团队尝试运用玻璃化转变理论来探讨中药丸剂在干燥和储存过程中的干燥特性和物理状态变化的过程、品质变化的机制以及控制品质变化的策略方法[10-12]。在干燥开始阶段，低温容易使丸剂内部更多孔道处于开放状态，干燥速率增加，因此，第1个变温点是由低温到高温；干燥高温持续一段时间后，丸剂状态由“橡胶状”变成“玻璃态”而容易结壳，因此，第2个变温点是由高温到低温[5,13]。以往生产过程中由于没有实时水分监测输出数据，变温点的数据很难准确获得，往往凭经验操作。如何实现干燥过程中实时水分和温度在线检测以此控制变温时间节点，成为现代化工业所需要解决的问题。
《中国药典》年版中收载了4种中药制剂水分检测方法，分别是烘干法、甲苯法、减压干燥法和气相色谱法，其中最常用方法是烘干法和甲苯法。但是这些方法均存在不能在线实时监测以及消耗时间长的缺点。有关研究表明，用时域反射法测试丸剂中的含水量是可行的[14]。
时域反射法（timedomainreflectometry，TDR）是利用电磁波在不同介质中的传播速度的差异来测定土壤含水率的一种方法。年加拿大科学家Topp等[14]首次提出用时域反射法监测土壤中的含水量，并于年用于农田水分测定[15]。目前，国内外时域反射法已在土壤水分、磷石膏、混泥土、电缆故障等方面开展应用研究[16-17]。时域反射法测定QDP中的水分含量的原理是通过分析电磁波在探头中的传播时间来来确定被测丸子的介电常数，再通过介电常数模型来确定丸子的含水量。因为时域反射计可以实时得到信号值，所以用时域反射法测试QDP干燥过程中水分、环境温度和信号值的关系可以实现实时水分和温度在线监测，从而实现丸剂干燥自动化。
本研究采用时域反射法输出干燥过程中QDP实时水分、温度等一系列参数，建立干燥过程的水分数学模型，从而得到相应变温工艺关键参数，为中药浓缩丸干燥工艺改进提供参考。精准把握工艺控制点，便于中药浓缩丸干燥后成品质稳定，同时减少大量能耗。
1仪器与药品
MS-S时域反射计，德国Mosey公司；-1AB干燥箱，天津泰斯特仪器有限公司；FA万分之一天平，上海舜宇恒平科学仪器有限公司；QDP，兰州佛慈制药股份有限公司，批准文号：国药准字Z，商品编码：，粒径（8±1）mm，丸质量（0.35±0.03）g/粒；Waters高效液相色谱仪，美国Waters公司；BTD十万分之一天平，北京赛多利斯仪器系统有限公司；对照品马钱苷（批号-，质量分数99.2%）、丹皮酚（批号-，质量分数96.4%），中国食品药品检定研究院。
2方法
2.1常温下水分测试方程及温度校正方程
从兰州佛慈制药股份有限公司购得不同含水量的QDP半成品（批号、、、、、、）。取含有不同水分的QDP样品各40g，在常温下用时域反射计测量反射信号值。
随机取样品（批号）并均分成7份（每份40g）备用，将时域反射计放置于烘箱内，烘箱温度分别设置为30、40、50、60、70、80、90℃，当时域反射计温度显示与烘箱设置温度稳定时，用时域反射计分别测定不同温度下样品的信号值。
2.2干燥过程在线水分测量及验证实验
随机称取杞菊地黄湿丸40g，放置于时域反射计夹具中，放置烘箱80℃干燥，设定好水分测试方程与温度校正方程，干燥3h实时输出水分和信号值。
随机称取杞菊地黄湿丸7份（每份40g），1份放置于水域反射计夹具中，另外6份铺展厚度与第1份相同并放置在时域反射计周围，7份同步于烘箱80℃下干燥；在时域反射计测量的过程中，其余6份分别于1、2、3、4、5、6h时取出用《中国药典》年版甲苯法测其水分。
2.3药丸厚度与干燥温度对QDP干燥工艺的影响
2.3.1不同药丸厚度分别取1、2、3层（厚度约8、16、24mm）QDP放置烘箱于60℃干燥，干燥至QDP水分在5%（或者干燥到半小时内水分变化小于0.1%）左右为止，记录干燥总用时，测定干燥后马钱苷和丹皮酚含量及观察干燥后QDP形态。
2.3.2不同干燥温度分别取杞菊地黄湿丸4份（每份40g），放置于时域反射计夹具中，在40、60、80、90℃下干燥，同上操作。
2.3.3评价指标观察指标：硬度由软到硬分为1～5个等级（手按），圆整度由不圆到圆分为1～5个等级。
干燥前后转移率：参照《中国药典》年版一部QDP（浓缩丸）含量测定项下方法[20]，测定干燥前后马钱苷和丹皮酚含量，并计算2种成分干燥前后的转移率，干燥前后转移率＝干燥前指标成分的含有量/干燥后指标成分的含有量。
2.4工艺变温关键点的确定
通过60、80℃下的干燥速率曲线做切线求得变温点，并通过工艺对比来验证变温工艺的优势。
3结果
3.1模型工作曲线的建立
通过对比真实水分含量与时域反射值关系，建立模型工作曲线，在25℃下两者线性关系良好，其方程为Y＝0.X－34.，r2＝0.（X为时域反射值，Y为真实水分含量）；通过对比不同温度与Δ(时域反射值)关系，建立模型工作曲线，两者线性关系良好，其方程为Δ(时域反射值)＝X(T)－X(常温)＝0.T－24.（T≥30℃）；故干燥过程水分测试方程为Y＝0.X－34.，r2＝0.；X＝X(T)－(0.T－24.)（T≥30℃）。结果见表1、2。
3.2干燥过程在线水分测量及与药典方法测量结果比较
干燥过程中其时间、温度、水分及信号值等数据实时输出，结果见表3。表3给出的是以秒为时间间隔，时域反射计实时输出的信号值和水分值结果，证明干燥过程水分在线测试是可行的。
QDP干燥过程中水分时域反射计测出的数值和药典方法测试的水分值相比较，2组数据用SPSS22.0软件进行统计分析，无显著性差异，证明用时域反射计在线测试丸子干燥过程水分是可靠的。其结果见图1。
3.3干燥工艺优化结果
3.3.1不同厚度和不同温度下QDP的干燥效果干燥速率的关键影响因素是厚度和温度[21-23]，结果可以看出，随着厚度增加，干燥总用时增加、马钱苷和丹皮酚的转移率降低，并且丸剂的硬度和圆整度逐渐变差；随着温度的升高，干燥总用时缩短，但丸剂的硬度和圆整度逐渐变差，马钱苷和丹皮酚的转移率也有所降低。因此在保证丸剂品质的情况下需要寻求一个最佳温度。通过1、2、3层丸子干燥效果综合评价，1层丸子最好，但考虑到干燥效率，建议生产过程采用2层丸子干燥，其结果见表4。通过不同温度下干燥后丸子综合评价，60℃干燥效果最好，结果见表5。
3.3.2工艺变温关键点的确定以及最佳工艺验证结果通过对干燥速率和相应QDP干基含水量做关系图，见图2；通过对60℃干燥速率上升曲线和80℃干燥速率下降曲线分别做切线，其相应切点即为关键水分点1和关键水分点2；最终确认关键水分点1是13.80%，关键水分点2是7.80%。优化后工艺为以60℃干燥至水分为13.8%后升温到80℃后继续干燥至7.80%后降温至60℃干燥到目标水分5.0%。
对变温工艺与恒温工艺干燥效果进行比对，结果变温工艺优势明显，选3批QDP采用变温优化工艺进行实验，结果稳定可控，表明变温工艺在实际生产中是可行的。其结果见表6、7。
4讨论
实验过程中发现在干燥的前1h内，QDP与时域反射计表面之间会形成一层“水膜”，这层“水膜”对微波反射[24]产生了较大影响，故后续实验考虑在干燥过程中破坏“水膜”的形成，预计实验效果会更好。
在丸剂干燥过程中，丸剂品质会发生结壳、裂纹等变化，这是由于丸剂各部分进入玻璃态时间不一致或者不均匀导致的，控制这种不稳定性对保证丸剂品质和结构完整性是非常重要的。而采用的60℃和80℃作为变温点就可以很好地防止丸剂表面玻璃态的形成，利于中药丸剂内部水分的充分扩散，最大程度地保证丸剂的干燥品质。
有报道采用变温干燥法对小白杏进行干燥试验研究[8]，但本实验与其不同的地方在于，同样是采取变温干燥，本实验可以通过时域反射法对干燥过程水分进行实时监测，这种“可视化”操作更具有一定现实意义。本实验只对一种中药丸剂的干燥过程进行了测验，后续需要扩大丸剂类型和不同复方组成药丸进行测验，以便扩大适用范围。
时域反射法测试QDP干燥过程中的实时水分是可行的，该方法可尝试在中药浓缩丸干燥过程中用于水分监测，而且该方法在中药浓缩丸干燥工艺优化方面具有一定现实意义；该法也可以改变目前中药浓缩丸工业化生产过程中靠生产工人用“牙齿咬”的经验限制和取样测水的局面，烘箱中物料水分的“暗箱”将变为“可视化”，为进一步丸剂干燥智能化研究打下坚实基础。采用时域反射法测试中药丸剂的水分含量有望将传统经验向可量化、可控制的制剂参数上转变，建立规范的、可控的现代化干燥工艺，可以实时反馈药丸的水分，提高丸剂干燥工艺稳定性，提高丸剂干燥的工业化效率。
参考文献（略）
来源：侯晓雅，何芳辉，孙小梅，郑海涛，于采薇，李毅，王玉琦，刘伟婷，陈大全.用时域反射法对杞菊地黄丸干燥过程在线水分测定及干燥工艺优化[J].中草药,,51(10):-2.
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