抑郁症是一种常见的、高度异质性的情绪障碍，据统计，在全球范围内有超过3.5亿各年龄段的人患有抑郁症，中国心理健康调查(CMHS)的最新估计显示，抑郁症的终生患病率为6.9%。由于抑郁症的高度异质性，以及人们对其发病机制的功能和分子机制的理解不足，目前多数的针对性抗抑郁药物的治疗效果较差。
近日，山东中医药大学、山东省中医经典名方协同创新中心王世军、马柯团队揭示了百合地黄汤抗抑郁的分子作用机制，百合地黄汤（LBRD）中的多种组分可改变一系列miRNA介导神经系统、免疫炎症系统和内分泌系统有关信号通路，从而消除抑制性/兴奋性神经递质缺陷，恢复抑郁患者促炎/抗炎细胞因子水平，实现多系统功能再平衡。研究成果以“Integratedanalysisofthechemical-materialbasisandmolecularmechanismsfortheclassicherbalformulaofLilyBulbandRehmanniaDecoctioninalleviatingdepression”为题在ChineseMedicine上发表。
本研究发现，百合地黄汤作为一种多成分的传统中药，可治疗多种病因诱导的抑郁症，并进一步探究其抗抑郁症的分子作用机制，为中医经典方剂的二次开发和中医复方新制剂设计提供参考。
研究过程
在本研究中，作者分别构建慢性不可预见温和刺激(CUMS)诱导的抑郁行为样大鼠模型及皮质酮(CORT)诱导的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤(PC12)细胞抑郁模型，探究LBRD标准煎汤对其治疗的特殊活性成分和药理作用机制。
图1LBRD标准煎剂缓解抑郁的化学物质基础与miRNA/mRNA调控网络示意图
首先，采用UHPLC-Q-TOF/MS方法对单方及复方汤剂进行化学光谱鉴定，共鉴定出32种原型生物成分，主要成分为多糖、酚酸甘油酯、糖苷和环烯醚萜苷。同时采用高效液相色谱(HPLC)定性测定配方中的有效活性成分，HPLC分析结果显示，在相同洗脱体系下，LBRD标准汤剂中的毛蕊花苷与其组份单味药材的相应峰均与标准品相匹配，提示毛蕊花苷不仅可以作为LBRD标准汤剂的质量指标，而且可以作为抗抑郁活性成分。
图2用UHPLC-Q-TOF/MS对LBRD标准汤剂
进行正负离子模式总离子色谱分析
随后，作者评估了LBRD标准煎汤干预的体外/体内抑郁模型的行为、神经元功能和形态、神经递质水平、下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴、炎症细胞因子水平和miRNA/mRNA表达的变化。结果表明，LBRD标准汤剂对治疗CUMS大鼠焦虑类行为有治疗作用，并通过消除抑制性/兴奋性神经递质缺陷、恢复促炎/抗炎细胞因子平衡、调节HPA轴激素水平来改善抑郁症状。
图3LBRD标准煎汤能减轻慢性应激大鼠的抑郁和焦虑症状。
随后，作者通过对(CUMS)诱导的抑郁行为样大鼠模型mPFC组织进行高通量转录组测序、smallRNA测序，筛选出21个LBRD标准煎液治疗后差异表达miRNA及其靶向mRNA，并进一步验证LBRD标准煎汤对皮质激素诱导的PC12细胞体外抑郁症模型miRNA/mRNA调控功能，生物信息分析结果表明，LBRD标准煎液对皮质激素诱导的PC12细胞抑制模型的血清保护涉及神经营养、RAS和cAMP信号通路、昼夜节律、长期增强和gaba能突触等信息通路，并通过调节miRNA/mRNA网络介导的GABA和BDNF表达，发挥抗抑郁作用。其中测序服务由华大基因提供。
图4LBRD标准煎液含血清治疗皮质激素诱导
PC12细胞抑制模型的miRNA/mRNA调控网络
总结
综上所述，LBRD标准汤抗抑郁作用机制主要与神经系统、免疫炎症系统和内分泌系统有关。本文通过高通量RNA测序和一系列生物信息学分析，解读LBRD标准煎剂抗抑郁药药效的表观遗传机制。LBRD标准汤剂的多组分改变一系列miRNA介导gaba能突触、昼夜节律、RAS和神经营养信号通路，从而消除抑制性/兴奋性神经递质缺陷，恢复抑郁患者促炎/抗炎细胞因子水平，控制HPA轴激素分泌，实现多系统功能平衡。